МНН: Финголимод
Характеристика
Состав
капсулы Несклер, твердые желатиновые капсулы № 3 с белым непрозрачным корпусом и голубой непрозрачной крышечкой.
Содержимое капсул: белый или почти белый порошок.
1 капс.:
- финголимода гидрохлорид 0,56 мг (соответствует 0,50 мг финголимода основания)
вспомогательные вещества: лактулоза 47,45 мг; повидон 1,04 мг; полиэтиленгликоль 6000 0,95 мг.
Фармгруппа
Иммунодепрессивное средство. Средство для лечения рассеянного склероза.
Фармдействие
Финголимод модулирует рецепторы сфингозин-1-фосфата (SIP-рецепторов). Финголимод метаболизируется сфингозинкиназой до активного метаболита финголимода фосфата. В низких наномолярных концентрациях финголимода фосфат связывается с SIP-рецепторами лимфоцитов 1, 3, и 4 типов и быстро проникает в центральную нервную систему (ЦНС) через гематоэнцефалический барьер, связываясь с SIP-рецепторами нервных клеток 1, 3, и 5 типов. Связывая SIP-рецепторы лимфоцитов, финголимода фосфат блокирует способность лимфоцитов покидать лимфатические узлы, что приводит к перераспределению лимфоцитов в организме. При этом не происходит уменьшения общего количества лимфоцитов в организме.
Перераспределение лимфоцитов приводит к снижению лимфоцитарной инфильтрации ЦНС, уменьшению выраженности воспаления и степени повреждения нервной ткани.
В течение 4-6 часов после однократного приема препарата в дозе 0,5 мг число лимфоцитов крови снижается приблизительно до 75% от исходного значения. При длительном ежедневном приеме препарата число лимфоцитов продолжает снижаться в течение 2-х недель, достигая минимального показателя 500 клеток/мкл или приблизительно 30% от исходного уровня. У 18% больных отмечалось (по крайней мере, однократное) снижение числа лимфоцитов ниже 200 клеток/мкл. При регулярном приеме препарата снижение числа лимфоцитов сохранялось. Поскольку большинство Т- и В-лимфоцитов постоянно проходят через лимфоидные органы, влияние финголимода на эти клетки выражено в наибольшей степени. Однако около 15-20% Т-лимфоцитов, являющихся эффекторными клетками памяти, и, играющими важную роль в периферическом иммунном контроле, не проходят через лимфоидные органы и не подвержены воздействию финголимода.
В течение нескольких дней после прекращения приема препарата в крови отмечается повышение числа лимфоцитов. Нормализация количества лимфоцитов происходит через 1-2 месяца после прекращения лечения. Постоянный прием финголимода приводит к небольшому снижению числа нейтрофилов приблизительно до 80% от исходного показателя. Моноциты не подвержены воздействию финголимода.
Фармакокинетика
Фармакологически активным метаболитом является (S)-энантиомер финголимода фосфата.
Абсорбция.
При приеме внутрь абсорбируется >85% дозы. Абсорбция финголимода происходит медленно (время достижения максимальной концентрации в плазме крови, t max 12-16 ч). Финголимод абсорбируется медленно и в значительной степени (>85%). Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 93%. Равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 1-2 месяцев регулярного приема препарата (1 раз в сутки). Равновесная концентрация финголимода приблизительно в 10 раз выше, чем его концентрация после первого приема. После многократного приема 0,5 или 1,25 мг 1 раз в сутки концентрации финголимода и финголимода фосфата повышаются, вероятно, пропорционально дозе.
Пища не влияет на максимальную концентрацию (С max) или экспозицию (AUC - площадь под кривой "концентрация-время") финголимода или финголимода фосфата.
Распределение.
Финголимод значительно распределяется в эритроцитах (фракция препарата в клетках крови 86%). Финголимода фосфат имеет меньшую способность проникать в клетки крови (фракция в клетках крови <17%). Финголимод и финголимода фосфат в высокой степени связываются с белками плазмы крови (>99%). Связь финголимода и финголимода фосфата с белками не изменяется у пациентов с нарушениями функции почек или печени.
Финголимод в значительной степени распределяется в тканях организма (объем распределения около 1,200+260 л).
Биотрансформация.
У человека биотрансформация финголимода происходит в результате обратимого стереоселективного фосфорилирования до формакологически активного (S)-энантиомера финголимода фосфата, и за счет окислительной биотрансформации главным образом посредством изофермента цитохрома Р450 4F2, и последующей деградацией аналогично жирным кислотам до неактивного метаболита и с формированием фармакологически неактивных неполярных аналогов церамида финголимода.
Выведение.
Плазменный клиренс финголимода 6,3+2,3 л/ч, средний кажущийся период полувыведения (Т1/2) - 6-9 дней. Снижение концентраций финголимода и финголимода фосфата в плазме крови в терминальной стадии происходит параллельно, что приводит к сходному периоду полувыведения. После приема внутрь около 81% дозы выводятся с мочой в виде неактивных метаболитов. Неизменный финголимод и финголимода фосфат не выводятся с мочой, но являются основными соединениями в кале (количество каждого <2,5% от дозы). В течение 1 месяца выводится около 89% дозы препарата.
Фармакокинетика в отдельных случаях.
Пол, этническая принадлежность, нарушения функции почек (от легкой до тяжелой степени) и нарушения функции печени (от легкой до умеренной степени) не оказывают влияния на фармакокинетику финголимода и финголимода фосфата.
Применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) приводит к повышению AUC на 103% и 29% для финголимода и финголимода фосфата, соответственно. Т ? удлиняется на 50%.
Механизм элиминации финголимода и результаты популяционных фармакокинетических исследований позволяют предположить, что коррекции дозы препарата у пожилых пациентов не требуется. Однако клинический опыт применения финголимода у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничен.
Показания
Ремиттирующий рассеянный склероз (РРС) - для уменьшения частоты клинических обострений болезни и снижения риска прогрессирования нетрудоспособности.
Категория действия на плод
Во время терапии препаратом и как минимум в течение 2-3 месяцев после следует использовать надежные способы контрацепции. Нет данных о том, что применение препарата Несклер у мужчин может повышать риск токсического действия препарата на плод. Согласно результатам экспериментальных исследований, отрицательное действие финголимода на фертильность маловероятно.
При назначении препарата врачу следует проинформировать женщин детородного возраста о возможном риске отрицательного влияния препарата на плод в период беременности. Препарат Несклер можно применять во время беременности только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При применении препарата в экспериментальных исследованиях была выявлена репродуктивная токсичность, включавшая гибель плода и пороки развития органов, особенно незаращение артериального протока и дефекты межжелудочковой перегородки. Кроме того рецепторы сфингозин-1-фосфата, на которые воздействует финголимод, вовлечены в процесс формирования сосудов во время эмбриогенеза. В настоящее время неизвестно о влиянии финголимода на формирование сердечно-сосудистой системы у человека, и имеются очень ограниченные данные по применению препарата у беременных женщин. В клинических исследованиях сообщалось о случаях 20 беременностей у пациенток, получавших финголимод, но эти данные недостаточны для оценки безопасности применения препарата Несклер у данной категории больных.
Данные о влиянии финголимода на сократительную деятельность матки и роды нет.
В экспериментальных исследованиях у животных, получавших препарат, отмечалось выделение препарата с молоком. Учитывая теоретическую возможность развития нежелательных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, необходимо прекратить кормление грудью или отменить препарат.
Противопоказания
- Гиперчувствительность к финголимоду или любому другому компоненту препарата Несклер.
- Беременность и период грудного вскармливания.
Эффективность и безопасность применения препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.
С осторожностью:
Если у Вас одно из перечисленных заболеваний, перед приемом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом.
Следует с осторожностью назначать препарат пациентам в возрасте > 65 лет (ограниченное количество данных по применению), с тяжелыми нарушениями функции печени (>0 баллов по шкале Чайлд-Пью), с сахарным диабетом (риск развития макулярного отека), а также при наличии увеита в анамнезе.
Брадиаритмия.
Поскольку безопасность терапии препаратом у пациентов с патологической брадикардией, обусловленной АВ-блокадой II и III степени (текущей или в анамнезе) или с синдромом слабости синусового узла не изучалась, данной категории больных препарат следует назначать только в случае, если польза от лечения превышает потенциальный риск (возможность развития тяжелых аритмий), обеспечив тщательный контроль за состоянием пациентов.
Также следует соблюдать осторожность у пациентов с низкой частотой сердечных сокращений (ЧСС) в покое, менее 55 ударов в минуту (низкая частота ЧСС, не связанная с нарушениями функции сердца), а также при одновременном применении альфа-адреноблокаторов.
Дозирование
Рекомендуемая доза препарата Несклер составляет одна капсула 0,5 мг внутрь 1 раз в сутки независимо от времени приема пищи. В случае пропуска приема, на следующий день препарат применяют в обычное время. Препарат предназначен для длительного лечения.
Пациентам с атриовентрикулярной блокадой высокой степени или синдром слабости синусового узла, с низкой частотой сердечных сокращений (< 55 ударов в минуту) в покое или при одновременном приеме альфа-адреноблокаторов необходимо обеспечить наблюдение в течение 6 часов после начала лечения для подтверждения хорошей переносимости препарата Несклер.
Пациенты, получавшие ранее лечение интерфероном-бета и глатирамера ацетатом, при хорошей переносимости (отсутствие нейтропении), могут быть переведены на лечение препаратом.
Не требуется коррекции дозы препарата в зависимости от расы и пола пациента, у пациентов с нарушениями функции почек, а также у больных с легкими и умеренными нарушениями функции печени.
Прекращение лечения препаратом:
При прекращении приема препарата необходимо учитывать, что нормализация количества лимфоцитов происходит через 1-2 месяца после последнего применения препарата.
Поскольку при назначении иммунодепрессантов в течение 1-2 месяцев после прекращения приема препарата Несклер возможно дополнительное угнетающее действие на иммунную систему, необходимо соблюдать осторожность при применении иммунодепрессантов вскоре после прекращения лечения препаратом.
Побочное действие
При применении препарата Несклер в дозе 0,5 мг отмечаются следующие серьезные нежелательные явления (НЯ): инфекции, макулярный отек и преходящая атриовентрикулярная блокада а начале лечения.
Побочные реакции препарата систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости, с использованием следующей классификации:
Очень частые ( 1/10), Частые ( 1/100, <1/10), Нечастые ( 1/1000, <1/100), Редкие ( 1/10000, <1/1000), Очень редкие (<1/10000), включая единичные случаи.
Инфекции и инвазии:
Очень часто - инфекции, вызванные вирусом гриппа;
Часто - инфекции, вызванные вирусом герпеса, бронхит, синусит, гастроэнтерит, грибковые инфекции;
Нечасто - пневмония.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
Часто - лимфопения, лейкопения.
Нарушения психики:
Часто - депрессия;
Нечасто - ухудшение настроения.
Нарушения со стороны нервной системы:
Очень часто - головная боль; часто - головокружение, парестезии, мигрень.
Нарушения со стороны органа зрения:
Часто - нечеткость зрения, боль в глазах;
Нечасто - макулярный отек.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы:
Часто - брадикардия, повышение артериального давления.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
Очень часто - кашель;
Часто - одышка.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Очень часто - диарея.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Часто - экзема, алопеция, зуд.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной тканей:
Очень часто - боль в спине.
Общие расстройства:
Часто - астения, снижение массы тела.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований:
Очень часто - повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), повышение активности "печеночных" ферментов, нарушение функциональных проб печени, повышение триглицеридов крови.
Передозировка
Данных о передозировке препаратом Несклер у больных с РРС нет. Здоровые добровольцы удовлетворительно переносили однократный прием препарата в дозе 40 мг (доза в 80 раз превышающая рекомендуемую суточную), при этом у 5 из 6 добровольцев была выявлена незначительная обструкция дыхательных путей, сопровождающаяся ощущением легкого стеснения в грудной клетке или чувством дискомфорта.
Финголимод не удаляется из организма посредством диализа и плазмафереза.
Взаимодействие
Учитывая возможность дополнительного угнетающего влияния на иммунную систему, следует соблюдать осторожность при применении финголимода вместе с противоопухолевыми средствами, иммунодепрессантами или иммуномодуляторами. Также необходимо с осторожностью назначать финголимод пациентам, получавшим ранее в течение длительного времени препараты, подавляющие иммунную систему, такие как натализумаб или митоксантрон.
В клинических исследованиях при применении финголимода у пациентов РРС, получавших короткие курсы глюкокортикостероидов, не отмечалось повышения частоты инфекций.
Финголимод можно применять в комбинации с лекарственными средствами, снижающими частоту сердечных сокращений (ЧСС), такими как атенолол и дилтиазем. При применении финголимода с атенололом отмечалось дополнительное 15% снижение ЧСС в начале лечения. У пациентов, получавших финголимод вместе дилтиаземом, дополнительного снижения ЧСС не наблюдалось. Учитывая возможное дополнительное угнетающее влияние на ЧСС, следует соблюдать осторожность при назначении финголимода вместе с ?-адреноблокаторами (особенно в начале лечения).
Применение препарата Несклер у пациентов, получающих антиаритмические препараты Iа класса (например, хинидин, прокаинамид) или III класса (например, амиодарон, соалол), не изучалось. Поскольку при применении антиаритмических препаратов Iа и III классов возможно развитие брадиаритмии, препарат не следует назначать вместе с данными противоаритмическими препаратами.
Финголимод первично метаболизируется посредством изофермента CYH4F2, значительный вклад вносят также изоферменты CYP2D6*1, 2Е1, 3А4, и 4А12. Вовлечение большого числа изоферментов CYP в окисление финголимода позволяет предположить, что метаболизм финголимода и финголимода фосфата не будет подвержен существенному ингибированию в присутствии одного специфического ингибитора изоферментов CYP. Маловероятно влияние финголимода и финголимода фосфата на клиренс препаратов, метаболизирующихся с помощью основных изоферментов CYP.
Также маловероятно отрицательное влияние препарата (ингибирование) на транспорт внутрь и наружу клетки лекарственных средств или биопрепаратов, являющихся субстратами основных транспортных белков.
Одновременное применение финголимода с кетоконазолом приводило к умеренному (1,7 раза) повышению экспозиции финголимода и финголимода фосфата (оценка по AUC). На экспозицию финголимода и финголимода фосфата не оказывало влияние одновременное применение вместе с изопреналином или атропином. Одновременное применение с атенололом, дилтиаземом или циклоспорином не влияло на фармакокинетику финголимода фосфата.
В клинических исследованиях у пациентов с РРС не отмечалось значительного влияния флуоксетина и пароксетина (мощные ингибиторы CYP2D6) и карбамазепина (мощный индуктор изофермента) на концентрацию финголимода или финголимода фосфата.
Также на фармакокинетику финголимода и финголимода фосфата не оказывали клинически значимого влияния (снижение концентрации <20%): баклофен, габапентин, оксибутинин, амантадин, модафинил, амитриптилин, прегабалин, глюкокортикостероиды, пероральные контрацептивы.
Вакцинация:
Поскольку использование живых вакцин может повышать риск развития инфекций, при применении препарата Несклер не следует проводить иммунизацию живыми вакцинами. Во время терапии препаратом, а также в течение 2-х месяцев после прекращения лечения финголимодом вакцинация может быть менее эффективной.
Особые указания
Поскольку финголимод снижает количество лимфоцитов в крови (путем перераспределения их во вторичных лимфоидных органах), количество лимфоцитов в периферической крови может быть использовано для оценки различных видов лимфоцитов у пациентов, получающих лечение препаратом Несклер. У пациентов, получающих финголимод, для определения количества мононуклеаров требуется забор больших объемов крови (вследствие снижения числа циркулирующих лимфоцитов).
Инфекции:
Поскольку при применении препарата возможно повышение риска развития инфекций, во время лечения препаратом у пациентов с симптомами инфекционного процесса необходимо проводить эффективные диагностические и терапевтические мероприятия. Выведение финголимода после прекращения лечения может происходить в течение 2-х месяцев, поэтому на этот период необходимо сохранять настороженность в отношении развития инфекций. Больных, получавших терапию препаратом, следует проинструктировать о необходимости незамедлительно сообщать врачу обо всех симптомах инфекции.
При развитии тяжелых инфекций на фоне терапии препаратом, лечение препаратом необходимо прекратить. Возобновлять лечение препаратом следует только, если польза от терапии превышает возможный риск.
Макулярный отек:
Поскольку на фоне терапии препаратом Несклер возможно развитие отека макулы в первые 3-4 месяца приема препарата, рекомендуется проводить офтальмологическое обследование. У пациентов с увеитом в анамнезе, а также у больных с сопутствующим сахарным диабетом отмечается повышенный риск развития макулярного отека. Поскольку применение препарата у пациентов с РРС и сопутствующим сахарным диабетом не изучалось, больным с сахарным диабетом или увеитом в анамнезе рекомендуется проводить офтальмологическое обследование до начала и во время терапии препаратом.
При выявлении у пациентов нарушений зрения на фоне терапии препаратом, необходимо провести осмотр глазного дна, особенно макулярной области. В случае развития отека макулы лечение препаратом следует прекратить. Риск развития повторного отека макулы при возобновлении терапии препаратом не изучался. Возобновлять лечение следует, только если польза от терапии превышает возможный риск для пациента.
Брадиаритмия:
При развитии брадиаритмии на фоне терапии препаратом при необходимости должны быть начаты соответствующие мероприятия, обеспечено наблюдение за пациентом вплоть до купирования данного нарушения.
Учитывая возможное влияние финголимода на ЧСС и атриовентрикулярную проводимость после прекращения применения препарата, необходимо соблюдать все предосторожности в отношении нарушений функции сердца в течение 2-х недель после последнего приема препарата.
Нарушения функции печени:
При появлении симптомов, позволяющих предположить развитие нарушений функции печени (рвота неизвестной этиологии, желтуха и т.д.) необходимо провести исследование активности "печеночных" ферментов, и при выявлении поражения печени, прекратить прием препарата.
Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами:
Пациентам, у которых на фоне применения препарата Несклер возникают такие нежелательные явления как головокружение и нарушение зрения, не следует управлять автотранспортом или работать с механизмами до полного исчезновения данных побочных эффектов.
Читать полностью
по рецепту
